Санта-Клара была основана жителями Ремедиоса 15 июля 1689 г., когда часть из них решила переселиться подальше от побережья из-за постоянных пиратских набегов.
Несколько веков Санта-Клара была столицей провинции Лас-Вильяс, в которую раньше входили Вилья-Клара, Сьенфуэгос и Санкти-Спиритус.
Санта-Клара прославилась благодаря важному историческому событию: в 1958 г. здесь было последнее сражение партизанской войны, которым окончилась диктатура Батисты. Сейчас Санта-Клару часто называют — «столица героической герильи».
Город — очень оживленный, богатый интересными достопримечательностями.