Санкти-Спиритус основал Диего Веласкес в 1514 г. Он находится прямо в центре плодородной долины, у реки Туинуку. Через восемь лет город перенесли на сегодняшнее место — у реки Яябо. К сожалению, документы, которые относились к истории города, не сохранились, так как сгорели во время устроенного британскими пиратами пожара в 1586 г. Город стал экономическим, военным и политическим центром провинции в XVII г., на улицах Санкти-Спиритуса стали появляться роскошные особняки.
Весь колониальный центр города является национальным памятником, тем не менее, это место не очень популярно у гостей города.
Прогулка по Санкти-СпиритусуЦентр города — небольшой, его можно легко обойти пешком. За несколько часов можно неспешно обойти восстановленные улочки, которые сегодня являются пешеходными, и посмотреть на пестрые колониальные домики с красивыми чугунными балконами.
Наиболее старые улицы Санкти-Спиритуса находятся у южного въезда в город, они поднимаются от старого моста через Яябо. Эти узкие переулки, полностью мощенные неровным булыжников, почти все дома тут одноэтажные.
По улице Калье-Максимо-Гомес можно выйти на главную городскую площадь. Улица застроена музеями, историческими особняками и памятниками. Обязательно стоит обратить внимание на городской театр «Принсипаль», который был построен в 1876 г. и отреставрирован в 1980 г.. Среди зданий, которые стоит посмотреть, можно назвать бар «Пенсамьенто», который находится в особняке XIX в., здание под названием Каса-де-ла-Трова, ресторан «Месон-де-ла-Плаза». На небольшой площади Плачита можно увидеть памятник горожанину Рудесиндо Антонио Гарсии и Рихо.